Irbesartan hydrochlorothiazide 44

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Avalide (Irbesartan / Hydrochlorothiazide) - Description et pharmacologie clinique LA DESCRIPTION Avalide Tablets (irbesartan-hydrochlorothiazide) sont une combinaison d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT 1), l'irbésartan, et un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide (HCTZ). Irbésartan est un composé non peptidique chimiquement décrit comme un 2-butyl-3- [p - (o -1 H - tétrazol-5-yl-phényl) benzyl] -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en - 4-one. Sa formule empirique est C 25 H 28 N 6 O, et sa formule développée est la suivante: Irbesartan est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec un poids moléculaire de 428,5. Il est un composé non polaire, avec un coefficient de partage (octanol / eau) de 10,1 à un pH de 7,4. Irbésartan est légèrement soluble dans l'alcool et du chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l'eau. L'hydrochlorothiazide est le 6-chloro-3,4-dihydro-2 H -1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxyde. Sa formule empirique est C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 et sa formule développée est la suivante: L'hydrochlorothiazide est un blanc ou presque blanc, la poudre cristalline ayant un poids moléculaire de 297,7. L'hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l'eau et librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium. AVALIDE est disponible pour l'administration orale sous forme de comprimés pelliculés contenant soit 150 mg ou 300 mg d'irbésartan combinée avec 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Tous les dosages contiennent les ingrédients inactifs suivants: le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, l'hypromellose, le stéarate de magnésium, dioxyde de silicium, de fer rouge, l'oxyde de fer jaune, le polyéthylène glycol, le dioxyde de titane, et la cire de carnauba. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action L'angiotensine II est un puissant vasoconstricteur formé à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE kininase II). L'angiotensine II est l'agent hypertenseur principal de la RAS et stimule également la synthèse et la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénal, la contraction cardiaque, la résorption rénale de sodium, l'activité du système nerveux sympathique et la croissance des cellules des muscles lisses. blocs Irbesartan vasoconstricteur et aldostérone sécrétant effets de l'angiotensine II en se liant sélectivement au récepteur AT 1 de l'angiotensine II. Il y a aussi un récepteur AT2 dans de nombreux tissus, mais il n'a pas été impliqué dans l'homéostase cardiovasculaire. Irbésartan est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs AT 1 avec une affinité beaucoup plus grande (plus de 8500 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT 2, et aucune activité agoniste. Blocus du récepteur AT 1 supprime la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité rénine plasmatique résultant et la circulation de l'angiotensine II ne surmontent pas les effets de l'irbésartan sur la pression artérielle. Irbesartan n'inhibe pas ACE ou rénine ou affecter d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être impliqués dans la régulation cardiovasculaire de la pression artérielle et de l'homéostasie de sodium. Étant donné que l'irbésartan ne pas inhiber l'ACE, on ne modifie pas la réponse à la bradykinine; si cela a une pertinence clinique est inconnue. L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Thiazidiques agissent sur les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption des électrolytes, augmentant directement l'excrétion de sodium et de chlorure dans des quantités approximativement équivalentes. Indirectement, l'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, entraînant une augmentation de l'activité rénine plasmatique, augmentation de la sécrétion d'aldostérone, une augmentation de la perte urinaire de potassium, et diminution de la kaliémie. Le lien rénine-aldostérone est médiée par l'angiotensine II, donc coadministration d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques est pas entièrement comprise. Pharmacodynamique Chez les sujets sains, des doses orales uniques irbesartan allant jusqu'à 300 mg ont produit une inhibition dose-dépendante de l'effet hypertenseur de l'angiotensine II perfusions. L'inhibition est complète (100%) 4 heures après administration de doses orales de 150 mg ou 300 mg et une inhibition partielle a été maintenue pendant 24 heures (60% et 40% à 300 mg et 150 mg, respectivement). Chez les patients hypertendus, l'angiotensine II, l'inhibition du récepteur après l'administration chronique d'irbesartan, de 1,5 à 2 fois augmentation de la concentration plasmatique d'angiotensine II et de 2 à 3 fois plus d'augmentation du taux de rénine plasmatique. Les concentrations d'aldostérone diminuent généralement après l'administration irbesartan, mais les niveaux sériques de potassium ne sont pas affectés de façon significative aux doses recommandées. Chez les patients hypertendus, les doses orales chroniques de l'irbésartan (jusqu'à 300 mg) n'a eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire, le débit plasmatique rénal ou la fraction de filtration. Dans plusieurs études de dose chez les patients hypertendus, il n'y avait aucun effet cliniquement important sur les triglycérides à jeun, le cholestérol total, HDL-cholestérol, ou les concentrations de glucose à jeun. Il n'y avait pas d'effet sur l'acide urique sérique lors de l'administration orale chronique et aucun effet uricosurique. Après administration orale de hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures, pics dans environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures. Pharmacokinetics Irbesartan est un agent actif par voie orale qui ne nécessite pas de biotransformation en une forme active. L'absorption orale de l'irbésartan est rapide et complète avec une biodisponibilité absolue moyenne de 60% à 80%. Après administration orale de l'irbésartan, les concentrations plasmatiques maximales de l'irbésartan sont atteints à 1,5 à 2 heures après l'administration. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de l'irbésartan. L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire sur la gamme de dose thérapeutique. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan en moyenne 11 à 15 heures. concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 3 jours. Une accumulation limitée d'irbésartan (20%) est observée dans le plasma après une administration quotidienne répétée. Lorsque les concentrations plasmatiques ont été suivis pendant au moins 24 heures, la demi-vie plasmatique a été observée varie entre 5,6 et 14,8 heures. Métabolisme et élimination L'irbésartan est métabolisé par glycuronoconjugaison et l'oxydation. Après administration orale ou intraveineuse de 14 C-irbesartan marqué, plus de 80% de la radioactivité plasmatique circulante est attribuable à l'irbésartan inchangé. Le principal métabolite circulant est le inactive irbésartan glucuronide conjugué (environ 6%). Les métabolites oxydatifs restants ne pas sensiblement à l'activité pharmacologique de l'irbésartan. Irbesartan et ses métabolites sont excrétés par les voies biliaires et rénaux. Après administration orale ou intraveineuse de 14 C-irbesartan marqué, environ 20% de la radioactivité est récupérée dans l'urine et le reste dans les fèces, comme irbésartan ou glucuronide irbésartan. Des études in vitro de l'oxydation de l'irbésartan par les isoenzymes du cytochrome P450 irbésartan indiqué a été oxydé principalement par 2C9; métabolisme par 3A4 était négligeable. Irbesartan n'a été ni métabolisé par, ni ne sensiblement induire ou inhiber, isoenzymes couramment associés au métabolisme des médicaments (1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1). Il n'y avait aucune induction ou l'inhibition de 3A4. L'hydrochlorothiazide est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 24 heures. Distribution Irbesartan est de 90% lié aux protéines sériques (principalement l'albumine et 1 glycoprotéine acide) avec une liaison négligeable aux composants cellulaires du sang. Le volume de distribution moyen est de 53 à 93 litres. plasmatique total et de clairance rénale sont dans l'intervalle de 157-176 ml / min et 3,0 à 3,5 ml / min, respectivement. Avec le dosage répétitif, irbesartan accumule pas de façon cliniquement significative. Des études chez l'animal montrent que l'irbésartan radiomarqué traverse faiblement la barrière hémato-encéphalique et le placenta. L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel. Pédiatrique pharmacocinétique Irbesartan-hydrochlorothiazide n'a pas été étudié chez les patients âgés de 18 ans. Le genre Aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique ont été observés chez les personnes âgées en bonne santé (âge 65 à 80 ans) ou en bonne santé chez les sujets jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Dans les études de patients hypertendus, il n'y avait pas de différence entre les sexes dans la demi-vie ou l'accumulation, mais les concentrations plasmatiques légèrement plus élevées de l'irbésartan ont été observées chez les femmes (11% à 44%). Aucun ajustement posologique liée au genre est nécessaire. Geriatric Chez les sujets âgés (âge 65 à 80 ans), l'irbésartan demi-vie d'élimination n'a pas été modifiée de façon significative, mais l'ASC et les valeurs C max étaient environ 20% à 50% supérieures à celles des sujets jeunes (âgés de 18 à 40 ans). Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les personnes âgées. Course Chez les sujets noirs en bonne santé, les valeurs d'AUC irbésartan étaient environ 25% plus grande que les Blancs; il n'y avait aucune différence dans les valeurs de C max. Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients sous hémodialyse. Irbesartan est pas éliminé par hémodialyse. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux modérés à sévères, sauf si un patient atteint d'une insuffisance rénale est également le volume réduit. [Voir Mises en garde et précautions.] Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de l'irbésartan après administration répétée par voie orale ne sont pas affectés de façon significative chez les patients atteints d'intensité légère à modérée cirrhose du foie. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Interactions médicament-médicament Aucun significative pharmacocinétique médicamenteuse (ou pharmacodynamiques) interactions ont été trouvées dans les études d'interaction avec l'hydrochlorothiazide, la digoxine, la warfarine, et la nifédipine. Les études in vitro montrent une inhibition significative de la formation de métabolites oxydés irbésartan avec le cytochrome connu substrats CYP 2C9 / inhibiteurs sulphenazole, le tolbutamide et la nifédipine. Cependant, dans les études cliniques, les conséquences de l'irbésartan concomitante sur la pharmacodynamie de la warfarine étaient négligeables. nifédipine concomitantes ou hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'irbésartan. Sur la base des données in vitro, aucune interaction est également attendue avec des médicaments dont le métabolisme est dépendant du cytochrome P450 isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 ou 3A4. Dans des études distinctes de patients recevant des doses d'entretien de la warfarine, l'hydrochlorothiazide, ou de la digoxine, l'administration de l'irbesartan pendant 7 jours n'a eu aucun effet sur la pharmacodynamie de la warfarine (temps de prothrombine) ou la pharmacocinétique de la digoxine. La pharmacocinétique de l'irbésartan ne sont pas affectés par l'administration concomitante de nifédipine ou hydrochlorothiazide. TOXICOLOGIE NONCLINIQUE Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Aucune étude de cancérogénicité ont été menées avec la combinaison de l'irbésartan-hydrochlorothiazide. Irbesartan-hydrochlorothiazide n'a pas été mutagène dans la norme des tests in vitro (test d'Ames microbienne et de hamster chinois de cellules de mammifères test mutation des gènes). Irbesartan-hydrochlorothiazide a été négative dans les tests pour l'induction d'aberrations chromosomiques (in vitro de dosage dans - Droits des lymphocytes; in vivo - mouse étude de micronoyau). La combinaison de irbésartan et l'hydrochlorothiazide n'a pas été évaluée dans les études définitives de la fécondité. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée quand l'irbésartan a été administré à des doses allant jusqu'à 500/1000 mg / kg / jour (mâles / femelles, respectivement) chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez les souris jusqu'à 2 ans. Pour les rats mâles et femelles, 500 mg / kg / jour a fourni une exposition systémique moyenne à l'irbésartan (AUC 0-24 heures. Lié, plus délié) environ 3 et 11 fois, respectivement, l'exposition systémique moyenne chez les humains recevant la dose maximale recommandée ( MRD) de 300 mg d'irbésartan / jour, alors que 1000 mg / kg / jour (administré à seulement femelles) a fourni une exposition systémique moyenne environ 21 fois celle rapportée pour les humains au MRD. Pour les souris mâles et femelles, 1000 mg / kg / jour a fourni une exposition à l'irbésartan environ 3 et 5 fois, respectivement, l'exposition humaine à 300 mg / jour. Irbesartan n'a pas été mutagène dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames microbienne, rat hépatocyte test de réparation de l'ADN, V79 de cellules de mammifères test mutation des gènes). Irbesartan était négatif dans plusieurs tests pour l'induction d'aberrations chromosomiques (in vitro - Droits d'essai dans des lymphocytes in vivo; - mouse étude du micronoyau). Irbesartan n'a eu aucun effet néfaste sur la fertilité ou de l'accouplement des rats mâles ou femelles à des doses orales de 650 mg / kg / jour, la dose la plus élevée fournissant une exposition systémique à l'irbésartan (AUC 0-24 heures. Lié, plus délié) environ 5 fois celle trouvée dans les humains recevant le MRD de 300 mg / jour. Deux ans d'études d'alimentation chez les souris et les rats conduits sous les auspices du National Toxicology Program (NTP) ont découvert aucune preuve d'un potentiel cancérigène de hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg / kg / jour) ou mâle et les rats femelles (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg / kg / jour). Le NTP, cependant, a trouvé des preuves équivoques pour hépatocancérogénicité chez les souris mâles. Hydrochlorothiazide n'a pas été génotoxique in vitro dans Ames mutagenicity l'essai des souches de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test ovariennes de hamster chinois (CHO) pour les aberrations chromosomiques, ou in vivo dans des essais en utilisant souris chromosomes de cellules germinales, chinois chromosomes de moelle osseuse de hamster, et le gène Drosophila liée au sexe trait mortel récessif. Des résultats positifs ont été obtenus uniquement dans le in vitro CHO échange de chromatides sœurs (clastogénicité) et Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) les essais, en utilisant des concentrations de hydrochlorothiazide 43-1300 g / ml, et dans le dosage Aspergillus nidulans non-disjonction au une concentration non précisée. Hydrochlorothiazide avait aucun effet néfaste sur la fertilité des souris et des rats des deux sexes dans les études, dans laquelle ont été exposées ces espèces, par l'intermédiaire de leur régime alimentaire, à des doses allant jusqu'à 100 et 4 mg / kg, respectivement, avant l'accouplement et pendant la gestation. Toxicologie et / ou Pharmacologie animale Études de Toxicologie reproductrices Lorsque les rats enceintes ont été traités avec l'irbésartan du jour 0 au jour 20 de la gestation (doses orales de 50, 180 et 650 mg / kg / jour), augmentation de l'incidence de la cavitation rénale pelvienne, urétérohydrose, et / ou l'absence de papille rénale ont été observées chez les fœtus à des doses de 180 mg / kg / jour (environ 4 fois le MRHD sur une base de région de surface de corps). Comme ces anomalies ne sont pas observés chez les rats dans lesquels Irbesartan exposition (doses orales de 50, 150 et 450 mg / kg / jour) a été limitée à quelques jours de gestation 6 à 15, ils semblent refléter les effets gestationnels tardifs du médicament. Chez les lapins enceintes, des doses orales de 30 mg d'irbésartan / kg / jour ont été associés à la mortalité et à l'avortement maternelle. femelles survivants recevant cette dose (environ 1,5 fois le MRHD sur une base de région de surface de corps) ont eu une légère augmentation de résorptions précoces et une diminution correspondante de fœtus vivants. Irbesartan a été trouvé pour traverser la barrière placentaire chez les rats et les lapins. ETUDES CLINIQUES Irbesartan monothérapie Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan ont été examinés dans 7 grands, de 8 à 12 semaines d'essais contrôlés par placebo chez des patients atteints de référence pression artérielle diastolique de 95 à 110 mmHg. Des doses de 1 à 900 mg ont été inclus dans ces essais afin d'explorer pleinement la dose-gamme de l'irbésartan. Ces études ont permis une comparaison des régimes une ou deux fois par jour, à 150 mg / jour, des comparaisons de pointe et les effets de dépression, et la comparaison des réponses selon le sexe, l'âge et la race. Deux des 7 essais contrôlés par placebo identifiés ci-dessus et 2 études contrôlées par placebo supplémentaires ont examiné les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide en combinaison. Les 7 études de irbesartan en monothérapie inclus un total de 1915 patients randomisés à l'irbésartan (1 à 900 mg) et 611 patients randomisés au placebo. Une fois les doses quotidiennes de 150 à 300 mg fournies statistiquement et des diminutions cliniquement significatives systolique et diastolique pression artérielle avec auge (post-dose de 24 heures) effets après 6 à 12 semaines de traitement par rapport au placebo, d'environ 8 à 10/5 6 mmHg et 8 à 12/5 à 8 mmHg, respectivement. Aucune autre augmentation de l'effet n'a été observé à des doses supérieures à 300 mg. Les relations dose-réponse pour les effets sur la pression systolique et diastolique sont présentés dans les figures 3 et 4. administration une fois par jour des doses thérapeutiques d'irbésartan a donné des effets de pointe à environ 3 à 6 heures et, dans une étude de surveillance continue de la pression artérielle ambulatoire, encore une fois environ 14 heures. Cela a été vu à la fois avec une administration quotidienne et deux fois par jour. Auge à crête des rapports d'intervention systolique et diastolique étaient généralement comprises entre 60% et 70%. Dans une étude de surveillance continue de la pression artérielle ambulatoire, une administration quotidienne de 150 mg a donné auge et signifie réponses 24 heures semblables à celles observées chez les patients recevant un dosage deux fois par jour à la même dose quotidienne totale. Analyse de l'âge, le sexe et les sous-groupes de la race des patients a montré que les hommes et les femmes, et les patients de plus et de moins de 65 ans, avaient des réponses généralement similaires. Irbesartan a été efficace dans la réduction de la pression artérielle sans distinction de race, bien que l'effet soit un peu moins chez les Noirs (habituellement une population à faible rénine). les patients noirs montrent typiquement une réponse améliorée avec l'addition d'un diurétique à faible dose (par exemple 12,5 mg d'hydrochlorothiazide). L'effet de l'irbésartan est évident après la première dose et est proche de l'effet observé plein à 2 semaines. A la fin de l'exposition de 8 semaines, environ 2/3 de l'effet antihypertenseur est encore présent après 1 semaine de la dernière dose. hypertension rebond n'a pas été observée. Il n'y avait essentiellement aucun changement dans la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par irbésartan dans des essais contrôlés. Irbesartan-Hydrochlorothiazide Les effets antihypertenseurs de AVALIDE Tablets (irbesartan-hydrochlorothiazide) ont été examinés dans 4 études contrôlées versus placebo chez des patients souffrant d'hypertension légère à modérée (moyenne assis pression artérielle diastolique [la PAD] entre 90 et 110 mmHg), une étude chez les patients souffrant d'hypertension modérée ( signifie assis pression artérielle systolique [] 160 à la PAS 179 mmHg ou une PAD 100 à 109 mmHg), et une étude chez les patients présentant une hypertension artérielle sévère (moyenne 110 mmHg la PAD) de 8 à 12 semaines. Ces essais ont inclus 3149 patients randomisés à des doses fixes d'irbésartan (37,5 à 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide concomitante (6,25 à 25 mg). L'étude I était une étude factorielle qui a comparé toutes les combinaisons de irbesartan (37,5 mg, 100 mg et 300 mg ou un placebo) et l'hydrochlorothiazide (6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg ou un placebo). Étude II a comparé les combinaisons irbésartan-hydrochlorothiazide de 75 / 12,5 mg et 150 / 12,5 mg à leurs composants individuels et placebo. L'étude III a étudié les réponses ambulatoires de la pression artérielle à l'irbésartan-hydrochlorothiazide (75 / 12,5 mg et 150 / 12,5 mg) et le placebo après 8 semaines de traitement. Étude IV a étudié les effets de l'ajout d'irbésartan (75 ou 150 mg) chez des patients non contrôlés (PAD 93-120 mmHg) sur hydrochlorothiazide (25 mg) seul. Dans les études I-III, l'ajout d'irbésartan 150 à 300 mg à des doses hydrochlorothiazide de 6,25, 12,5 ou 25 mg produites de nouvelles réductions liées à la dose de la pression artérielle au creux de 8 à 10 mmHg / 3 à 6 mmHg, semblables à ceux obtenue avec la même dose de monothérapie de l'irbésartan. L'ajout d'hydrochlorothiazide à irbésartan a produit de nouvelles réductions liées à la dose de la pression artérielle à la dépression (post-dose de 24 heures) de 5 à 6/2 à 3 mmHg (12,5 mg) et 7 à 11/4 à 5 mmHg (25 mg) , également similaire aux effets obtenus avec l'hydrochlorothiazide seul. dosage une fois par jour avec 150 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, 300 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, ou 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide a produit des réductions moyennes de placebo ajusté la pression artérielle au creux (24 heures après l'administration) d'environ 13 à 15/7 à 9 mmHg, 14/9 à 12 mmHg, et 19 à 21/11 à 12 mmHg, respectivement. effets de pointe se sont produits à 3 à 6 heures, avec les rapports creux à crête de 65%. Dans l'étude IV, l'ajout de l'irbesartan (75-150 mg) a donné un effet additif (systolique / diastolique) au bac (24 heures après l'administration) de 11/7 mmHg. Traitement initial Des études V et VI ont eu aucun groupe placebo, de sorte que les effets décrits ci-dessous ne sont pas tous attribués à l'irbésartan ou HCTZ. Étude V a été menée chez des patients avec une moyenne de référence la pression artérielle de 162/98 mmHg et a comparé le changement de base dans la PAS à 8 semaines entre le groupe de combinaison (irbésartan et hydrochlorothiazide 150 / 12,5 mg), à l'irbésartan (150 mg) et de HCTZ (12,5 mg). Ces schémas d'études initiales ont augmenté à 2 semaines à AVALIDE 300/25 mg, 300 mg d'irbésartan, ou HCTZ 25 mg, respectivement. Les réductions moyennes de référence pour la PAD et de la PAS au creux étaient de 14,6 mmHg et 27,1 mmHg pour les patients traités par AVALIDE, 11,6 mmHg et 22,1 mmHg pour les patients traités par l'irbesartan, et 7,3 mmHg et 15,7 mmHg pour les patients traités avec HCTZ à 8 semaines, respectivement. Pour les patients traités par AVALIDE, le changement moyen de la ligne de base dans la PAD était de 3,0 mmHg plus bas (p = 0,0013) et le changement moyen de la ligne de base dans la PAS était de 5,0 mmHg plus bas (p = 0,0016) par rapport aux patients traités par l'irbesartan, et 7,4 mmHg plus bas (p0.0001) par rapport aux patients traités par HCTZ, respectivement. Les taux de retrait étaient de 3,8% sur l'irbésartan, de 4,8% sur HCTZ, et 6,7% sur AVALIDE. Etude VI a été menée chez des patients avec une moyenne de référence la pression artérielle de 172/113 mmHg et comparé la PAD auge à 5 semaines entre le groupe de combinaison (irbésartan et hydrochlorothiazide 150 / 12,5 mg) et de l'irbésartan (150 mg). Ces schémas d'études initiales ont augmenté de 1 semaine à AVALIDE 300/25 mg ou irbésartan 300 mg, respectivement. A 5 semaines, les réductions moyennes de référence pour la PAD et de la PAS au creux étaient 24,0 mmHg et 30,8 mmHg pour les patients traités avec mmHg Avalide et 19.3 et 21.1 mmHg pour les patients traités par l'irbesartan, respectivement. La moyenne était de 4,7 la PAD mmHg plus bas (p0.0001) dans le groupe traité avec AVALIDE que dans le groupe traité avec l'irbésartan. Les patients traités par AVALIDE atteints contrôle de la pression artérielle plus rapide avec la PAD significativement inférieure et la PAS et un meilleur contrôle de la pression artérielle à chaque évaluation (semaine 1, Semaine 3, Semaine 5, et la Semaine 7). effets maximales ont été observées à la semaine 7. Les taux de retrait ont été de 2,2% sur l'irbésartan et de 2,1% sur AVALIDE. Dans les études I-VI, il n'y avait aucune différence dans la réponse pour les hommes et les femmes ou chez les patients plus ou moins de 65 ans. Les patients noirs avaient une réponse plus large à l'hydrochlorothiazide que les patients non noirs et une réponse plus faible à l'irbésartan. La réponse globale à la combinaison était similaire pour les patients noirs et non noirs.