Irbesartan 71

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Liée à la dose d'efficacité de Irbesartan pour l'hypertension Abstrait Résumé - Résultats de huit multicentrique, contrôlée versus placebo, randomisée en double aveugle, les études en groupes parallèles ont été regroupées pour évaluer l'efficacité de l'angiotensine II-bloqueur des récepteurs irbésartan sur la gamme de dose de 1 à 900 mg. Un total de 2955 adultes avec une assise pression artérielle diastolique de 95 à 110 mm Hg ont été randomisés pour le traitement par l'irbésartan orale une fois par jour ou un placebo pendant 6 à 8 semaines. sang Bureau pression a été mesurée à la dépression (24 ± 3 heures après la dernière dose) et le pic (3 ± 1 heures après la dernière dose) par le mercure sphygmomanomètre. Caractéristiques démographiques (moyenne pression artérielle; 151/101 mm Hg, l'âge, 54 ans signifie; 63% d'hommes; et blanc 82%) étaient similaires dans tous les groupes de dose. Une fois que les groupes ont été mis en commun, l'efficacité antihypertensive a été évaluée par la réponse thérapeutique (creux assis diastolique de la pression sanguine de 90 mm Hg ou une diminution du niveau de référence de ≥10 mm de Hg) et par modélisation des réductions maximales en creux et le pic diastolique assise et la pression artérielle systolique . effets antihypertenseurs augmente avec des doses croissantes et ont atteint un plateau à ≥300 mg. Irbesartan 150 mg fourni des réductions de placebo soustraites en auge assis systolique et la pression diastolique de ≈8 et ≈5 mm Hg, respectivement, avec 56% des patients affichant une réponse favorable. En conclusion, l'irbésartan fournit cliniquement significative la pression artérielle baisser, avec une relation claire entre (log), la dose et l'effet antihypertenseur. introduction Irbesartan, développé conjointement par Bristol-Myers Squibb et Sanofi, est une, longue durée d'action puissante, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actif par voie orale avec une grande sélectivité pour le sous-type de récepteur de l'angiotensine 1. 1 2 3 antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont une nouvelle classe d'agents antihypertenseurs qui inhibent le système rénine-angiotensine en bloquant le récepteur Ang II. 4 Chez les sujets normotendus, l'irbésartan a entraîné une augmentation dose-dépendante de l'activité rénine plasmatique et des niveaux de plasma Ang II. 5 A des doses de 150 et 300 mg, les effets pharmacologiques de l'irbésartan était longue durée d'action, avec des augmentations de l'activité rénine plasmatique et Ang II encore présents à 24 heures. Cet article analyse les résultats intégrés dose-réponse de huit grandes multicentrique, randomisée en double aveugle, les études, contrôlées par placebo de patients avec hypertension légère à modérée (pour une liste des études, voir le tableau 1 ⇓). Les avantages de l'analyse des données regroupées 10 comprennent une augmentation de la puissance statistique sur les essais individuels et une estimation plus précise de la prestation des patients de la thérapie. 11 L'homogénéité de conception de l'étude, la conduite et la population de patients parmi ces huit études irbésartan a permis une analyse intégrée significative. Les études incluses dans l'analyse Pooled relations dose-réponse entièrement définies sont rarement établies au cours du développement clinique de médicaments. 12 Malheureusement, le défaut de bien définir l'extrémité inférieure de la relation dose-réponse et, par conséquent, la dose efficace la plus faible, a été responsable de l'introduction de nombreux médicaments antihypertenseurs dans la pratique clinique à des doses trop élevées. Parce que les données d'efficacité sont souvent incomplètes en raison de l'échec d'explorer de manière adéquate l'extrême inférieure ou supérieure de la dose, E analyse max de médicaments bloquant les récepteurs a occasionnellement été utilisé dans des essais cliniques de phase II et de phase III. Avec irbesartan, E analyse max a été possible en raison de l'absence d'effets secondaires limitant la dose, même aux doses maximales. 13 La connaissance de la réponse complète de la dose est cliniquement utile, car elle fournit une base rationnelle pour le titrage en fonction des effets attendus. Les principaux objectifs de cette analyse intégrée étaient d'évaluer (1) la relation entre la dose de l'irbésartan et l'efficacité évaluée par la variation moyenne (de base) en creux et les pics de la PAD et la PAS mesures par rapport au placebo et (2) la relation entre la dose de irbésartan et le pourcentage de patients présentant une réponse favorable à la drogue (cuvette 90 mm Hg la PAD ou une réduction de la base de ≥10 mm Hg). Méthodes La sélection des patients Les hommes et les femmes chirurgicalement stériles ou ménopausées étaient de 18 ans ou plus et tous avaient récemment découvert ou établi légère à modérée hypertension artérielle essentielle (bureau la PAD, 95-110 mm Hg). Dans une étude, qui comprenait les deux évaluations de la pression sanguine de bureau et de la surveillance de la pression artérielle ambulatoire, les patients étaient également tenus d'avoir une base ambulatoire moyenne DBP ≥85 mm Hg. Les critères d'exclusion concernaient des maladies concomitantes spécifiques qui présenteraient des risques de sécurité ou concomitante de médicaments qui pourraient interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'irbésartan (par exemple, les médicaments qui peuvent potentiellement affecter la pression sanguine), et ces critères étaient très uniformes dans toutes les études. Chaque étude a été approuvée par un comité d'examen institutionnel, et chaque patient a donné son consentement éclairé avant de recrutement dans l'étude. Étudier le design Toutes les études consistaient en un 4 à 5 semaines, en simple aveugle, placebo-plomb en phase de qualification suivie d'un 6 à 12 semaines, en groupes parallèles en double aveugle, de phase à dose fixe dans laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir soit irbésartan orale ou un placebo une fois par jour le matin. Tous les agents antihypertenseurs précédents ont été retirés après que le consentement a été obtenu et avant la phase de lead-in. Au cours du traitement en double aveugle, les patients sont retournés généralement pour les visites à la clinique, à des intervalles de 2 semaines. Selon le protocole, les patients devaient être retirés de l'étude pour manque d'efficacité, à savoir, un 112 mm Hg la PAS, confirmée dans ≤3 jours. En outre, certains patients ont été retirés par l'enquêteur pour les mesures de pression artérielle qui, bien en deçà de ces limites, ont été considérés comme trop élevés ou insuffisamment contrôlés. Méthodes d'observation Dans toutes les études, la pression artérielle a été mesurée avec un standard, calibré, sphygmomanomètre à mercure. (Dans l'étude de pression artérielle ambulatoire, 8 seulement les pressions sanguines de bureau auge ont été utilisés dans l'analyse intégrée.) Mesures Trough ont été effectuées 24 ± 3 heures après matin la dose de la journée précédente. On a évalué les effets de pointe 3 à 4 heures après l'administration. Après 5 à 10 minutes de repos en position assise, la pression artérielle a été déterminée en calculant la moyenne de trois à cinq mesures répétées prises 1 minute d'intervalle. La fréquence cardiaque a été mesurée en comptant le pouls pendant 30 secondes et en multipliant par deux. mesures des résultats Dans chaque étude, la mesure du résultat primaire dictée par le protocole a été le changement (de base) de creux après la PAD 6 à 12 semaines de traitement; Par conséquent, cette mesure a été utilisée pour l'analyse intégrée. Aussi mesurés en même temps ont été le changement de base en creux la PAS et le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse thérapeutique satisfaisante (définie comme 90 mm Hg d'un creux ou un réduit de la PAD ≥10 mm Hg par rapport au départ). Pic et la PAD ont été déterminées effets la PAS du groupe des valeurs moyennes de la pression artérielle horaire (dans un protocole) ou ont été mesurées à l'heure approximative d'effets antihypertenseurs de pointe de l'irbésartan, 3 ± 1 heures après l'administration (en cinq protocoles). Le jour de l'évaluation de la valeur de crête, les patients ont reçu la dose de leur journée dans le bureau par le personnel de l'étude. Méthodes statistiques Les données de doses irbésartan communes et le placebo dans toutes les études ont été regroupées parfois communes aux études et lorsque les effets maximaux ont généralement été atteints (après 6 à 8 semaines de traitement avec une dose stable de l'irbésartan ou un placebo). Les analyses intégrées inclus toutes les données de tous les patients randomisés qui avaient à la fois une évaluation de référence (dernière évaluation avant que le médicament en double aveugle) et une évaluation à la semaine 8 (semaine 6 dans un protocole). Les analyses intégrées des changements de pression artérielle de pointe étaient basées sur le sous-ensemble de patients randomisés qui ont eu des évaluations de base valides et des évaluations de pointe valides à la semaine 8 (ou la semaine 6). Pour être considéré comme valide, les évaluations devaient satisfaire protocole d'éligibilité et de conformité des critères pertinents (par exemple, les évaluations de la pression artérielle de pointe ont été exclus si le timing par rapport à l'administration du médicament sérieusement dévié de la spécification du protocole). Validité pour chaque sujet a été déterminée par le moniteur d'étude avant la unblinding d'étude. des réductions de base placebo soustraite à la PAD et de la PAS sur toute la gamme de dose (1 à 900 mg) ont été ajustées à E modèles max. Le modèle E max a été choisi car il décrit le journal sigmoïde bien connu (dose) relation - response attendue avec un médicament de récepteur antagoniste, 14 et comme on le verra, toute la gamme thérapeutique de l'irbésartan a été examinée. Les données ont été initialement ajustement au modèle sigmoïde E max plus général, qui comprend un paramètre (le coefficient de Hill) pour "pente" de la courbe. Étant donné que l'inclusion de ce paramètre n'a pas augmenté de manière appréciable l'ajustement de la courbe (voir le tableau 2 ⇓), ce coefficient est égal à 1, et le plus simple modèle max E suivante a été utilisée: où Eij est la réduction de la pression sanguine de référence pour sujet j dans l'étude i; P i est la réduction moyenne de la pression artérielle chez les sujets de base randomisés pour recevoir un placebo dans l'étude i; et D ij est la dose d'irbesartan pour objet j dans l'étude i. Les estimations des moindres carrés E max et D 50 ont été générées à partir du modèle ci-dessus par la méthode itérative de Gauss-Newton à régresser les résidus sur les dérivées partielles du modèle par rapport aux paramètres; valeurs initiales de 7 mm Hg et 60 mg E max et D 50. respectivement, ont été utilisés. Résultats pour E max et Sigmoidal E Modèles max 1 Les analyses prédéfinies sont, par nature, un peu conservateur, parce que les effets antihypertenseurs établis de l'irbésartan donnée, les sujets étaient plus susceptibles d'être retirées au début de l'étude pour l'insuffisance de contrôle de la pression artérielle des placebo et à faible dose groupes que des groupes qui ont reçu des doses thérapeutiques du médicament actif. Par conséquent, comme un contrôle sur l'analyse primaire, une dernière observation du report (RADO) analyse a été effectuée a posteriori. Cette analyse a été basée sur la dernière mesure disponible de la pression artérielle de l'auge après la randomisation. Parce que seule une petite fraction des patients n'a pas eu la dernière visite (semaine 8 ou semaine 6) données disponibles, a été attendu le résultat de LOCF diffèrent légèrement de l'analyse planifiée. Le T: ratio de P pour la PAD, ajusté pour l'effet placebo, a été calculé pour chaque groupe actif-dose selon la formule: T: P = [(variation moyenne ajustée en auge la PAD pour le groupe actif) - (variation moyenne ajustée en creux la PAD pour le groupe placebo)] ÷ [(variation moyenne ajustée en pointe pour la PAD du groupe actif) - (variation moyenne ajustée en pointe pour la PAD dans le groupe placebo)]. Seules les mesures de la PAD sujets qui ont satisfait aux critères d'admissibilité à l'efficacité et la conformité ont été utilisés pour le T: analyse de P. En outre, pour l'analyse du T: ratio P, les sujets devaient avoir des mesures de la PAD valides à l'inclusion (c., au cours de la simple aveugle, placebo plomb en thérapie) de pointe et valide et auge évaluations la PAD au moment analysé (6, 8 ou 12 semaines, en fonction du protocole). Il convient de noter que l'évaluation de l'auge suppose que chaque patient a pris sa dose assignée le jour avant la mesure; à savoir, les patients n'ont pas été observé d'avoir ingéré cette dose. La proportion de répondeurs (PAD 90 mm Hg ou une diminution du niveau de référence de ≥10 mm de Hg) ont été totalisées pour chaque dose, ainsi que pour le groupe placebo. Résultats Répartition des patients aux groupes d'étude Un total de 2955 patients ont été randomisés dans l'irbésartan (n = 2197) ou un placebo (n = 758) bras des huit études. Seulement 2% des patients traités par irbésartan contre 5% des patients traités par placebo ont été retirés de l'étude en raison d'un manque d'efficacité; 3% de l'irbésartan traitée et 4% des patients traités par placebo ont été abandonnées en raison d'un événement indésirable. Un total de 2631 patients (1954 irbésartan et 677 placebo) avait à la fois des évaluations de référence et de point final et ont donc été inclus dans l'analyse primaire. Le nombre de patients dans les groupes de dose de irbésartan étaient les suivantes: 1 mg, 68; 5 mg, 74; 10 mg, 72; 25 mg, 70; 37,5 mg, 40; 50 mg, 77; 75 mg, 277; 100 mg, 188; 150 mg, 486; 200 mg, 75; 300 mg, 350; 600 mg, 92; et 900 mg, 85. Parmi les 2197 patients randomisés dans les bras irbésartan 2079 avait au moins une valeur de postrandomization pour auge assis pression artérielle et ont donc été inclus dans l'analyse LOCF. Caractéristiques démographiques des patients Les caractéristiques démographiques et les pressions sanguines de base étaient similaires dans les groupes de dose irbésartan intégrés et le groupe placebo. Les sujets étaient généralement dans leur début à milieu des années cinquante (âge moyen, 54 ans), 82% étaient de race blanche et 63% étaient de sexe masculin. La ligne de base moyenne assis pression artérielle pour tous les patients randomisés était 151/101 mm Hg. En outre, en raison de l'inclusion et d'exclusion critères généralement uniformes dans les études individuelles, ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de dose au sein et entre chaque étude (données non présentées). Réduction de la pression artérielle à Trough Dans chaque étude, la réduction du niveau de référence dans le bureau avec des doses auge la PAD irbésartan de ≥75 mg une fois par jour était statistiquement significativement plus élevée qu'avec le placebo (chaque P 0,01). Les résultats de Trough étaient similaires. réductions de la pression artérielle Trough pour une dose donnée étaient généralement compatibles entre les essais. Les résultats du modèle E max pour la pression artérielle de creux sont représentées sur la figure 1 et le tableau 2 ⇓ ⇑. Les valeurs max E prédites ont été de 7,1 mm Hg pour la PAD auge et 12,6 mm Hg pour auge la PAS (réduction par rapport au placebo). A partir de ce modèle intégré, on peut en déduire qu'une dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour devrait produire la réduction de la goulotte de ≈5 mm Hg par rapport au placebo et à la réduction d'un creux de ≈8 mm Hg par rapport au placebo. Une dose d'irbésartan de 300 mg une fois par jour devrait produire des réductions de placebo soustraites de ≈6 et ≈10 mm Hg correspondant, respectivement. Seul modeste avantage supplémentaire serait prévu avec des doses irbésartan au-delà de 300 à 600 mg. réductions de placebo soustraites en moyenne auge la PAD (en haut) et la PAS (en bas) par dose d'irbésartan: E modèle max. La réduction de la pression artérielle au pic Les résultats du modèle E max pour la réduction de la pression artérielle des pics sont présentés dans la figure 2 et le tableau 2 ⇓ ⇑. Les valeurs max E prévues sont de 9,2 mm Hg pour le pic et la PAD de 12,9 mm Hg pour le pic la PAS (réduction par rapport au placebo). Une dose d'irbésartan 150 mg une fois par jour devrait produire de pointe assis réduction de la pression artérielle de ≈10 / 7 mm Hg par rapport au placebo. Une dose d'irbésartan de 300 mg une fois par jour devrait produire des réductions correspondantes de ≈11 / 8 mm Hg. Comme la pression artérielle de l'auge, modeste avantage supplémentaire serait prévu avec des doses irbésartan au-delà de 300 à 600 mg. Le tableau 3 montre que le ⇓ T: ratio de P pour la PAD est généralement de 60% avec des doses une fois par jour de 150 mg et plus. Lorsqu'elle est mesurée par une surveillance ambulatoire de la pression artérielle, le T placebo ajusté: ratio de P avec irbésartan 150 mg une fois par jour était de 74% pour le DBP et 66% pour SBP. 9 réductions de placebo soustraites en moyenne pic la PAD (en haut) et la PAS (en bas) par dose d'irbésartan: E modèle max. T: P Ratios dans contrôlée par placebo Irbesartan Monothérapie études 1 Ces résultats de l'analyse primaire ont été confirmées par l'analyse LOCF (voir «Méthodes» et «Répartition des patients aux groupes d'étude" sections pour plus de détails). Avec le coefficient de Hill fixé à 1, E max a été calculée comme 7,34 mm Hg, et D 50. 66,4 mg pour auge. La PAD Auge pour la PAS, les valeurs correspondantes étaient de 12,5 mm Hg et 76,7 mg, respectivement. Le modèle plus général a également produit des résultats similaires aux analyses originales. Réponse thérapeutique La figure 3 ⇓ montre la relation dose-réponse pour le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse thérapeutique favorable (300 mg de creux. Le D 50 pour une réponse thérapeutique est ≈75 mg par jour. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse thérapeutique (90 mm Hg de auge ou une réduction de la base de ≥10 mm Hg) par dose d'irbésartan. Effets de fréquence cardiaque Dans chaque étude, il n'y avait pas cliniquement ou statistiquement des changements significatifs dans la fréquence cardiaque avec toute dose de irbésartan ou avec un placebo à chaque pic ou un creux (données non présentées). Discussion Les données de 2955 patients avec hypertension légère à modérée qui étaient inscrits dans huit multicentrique, randomisée, en double aveugle, les études contrôlées par placebo ont été regroupées pour analyser l'efficacité intégrée de l'irbésartan à travers la gamme de dose de 1 mg à 900 mg. Test sur cette plage de 900 fois de doses a été possible en raison de l'excellent profil de sécurité de l'irbésartan, y compris un manque d'effets secondaires limitant la dose, même aux doses les plus élevées testées. 13 Irbesartan a montré une relation dose-réponse claire à la fois une réduction de la pression artérielle et le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse thérapeutique. La dose d'irbésartan sans effet semble être 4 mm Hg de réduction par rapport au placebo) et T appropriés: ratios P ​​ont été obtenus avec des doses irbésartan une fois par jour de ≥150 mgr. Les réductions de DBP de cette ampleur sont associés à un risque réduit d'accident vasculaire cérébral, maladie coronarienne, et la mort. 15 La relation dose-réponse antihypertensive démontré dans cette analyse intégrée est étayée par des données pharmacodynamiques, qui montrent que l'irbésartan a également un effet lié à la dose sur le système rénine-angiotensine chez les humains. Des doses uniques de l'irbésartan ont produit des augmentations liées à la dose dans le plasma Ang II et l'activité rénine plasmatique ainsi qu'une émoussement liée à la dose de l'effet hypertenseur de l'exogène Ang II. 3 5 16 L'efficacité liée à la dose de l'irbésartan a des implications cliniques. Dans l'une des études incluses, les effets de titrage ont été évalués par un design de titration élective dans laquelle les patients ont été titrés ou non selon la réponse de la pression artérielle après semaine 6. 7 de traitement une fois par jour avec irbésartan 75 mg titré selon les besoins à 150 mg et 150 mg titré au besoin 300 mg réduit de manière significative la PAD et de la PAS à la semaine 12 (P 0,01 pour chaque groupe de traitement par rapport au placebo). Il y avait en outre des diminutions de la semaine 6 à la semaine 12 dans les deux groupes, et un effet plus important a été observé avec 150 mg titré à 300 mg qu'avec 75 mg titré à 150 mg. Les deux schémas irbésartan avaient un profil de tolérance similaire à celui du placebo. Cette étude a démontré que l'initiation de l'irbésartan à 150 mg une fois par jour et de titration à 300 mg une fois par jour, si nécessaire, représente un régime efficace pour la gestion des patients avec hypertension légère à modérée. Ainsi, l'E prédiction max d'effet amélioré avec titration a été confirmée pour l'irbésartan. 24 heures plein contrôle de la pression artérielle a été démontrée par la PAD T: P ratios de 60% à 70% avec des doses irbésartan de ≥150 mg dans les études individuelles. La pertinence de dosage une fois par jour a été confirmée par les données de pression artérielle ambulatoire de 24 heures obtenues dans l'une des études incluses, qui ont montré que des doses irbésartan de 150 mg une fois par jour ou en doses fractionnées (75 mg deux fois par jour) ont produit des réductions équivalentes dans diastolique et SBP sur l'ensemble de l'intervalle de dosage de 24 heures. 9 En conclusion, l'irbésartan une fois par jour démontre un effet prévisible liée à la dose antihypertensive sur la gamme de dose thérapeutique, avec des doses une fois par jour de ≥150 mg fournissant abaisser cliniquement significative la pression artérielle. Les abréviations et acronymes sélectionnés